Capítulo 3:

 Farmacología infantil. Citocromos

¿Qué son los citocromos?

Los citocromos son enzimas localizados principalmente en el hígado que metabolizan dos tipos de sustratos: los endógenos (p.ej., los esteroides del propio cuerpo, los lípidos y los ácidos grasos) y los exógenos (p.ej., las toxinas y las drogas). El citocromo más involucrado en la metabolización de las drogas por vía hepática en los humanos es el llamado CYP3A, que constituye el 30% del total de citocromos hepáticos.

¿Depende la metabolización de un fármaco psicotrópico de la acción de un solo citocromo?

Hay pocos fármacos que sean metabolizados únicamente por un citocromo (p.ej. la desimpramina, vía CYP2D6, o el triazolam, vía CYP3A); la mayoría requieren varios citocromos para ser completamente metabolizados. A título de ejemplo, la sertralina es n-demetilada por seis de ellos y la clomipramina, demetilada por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A para convertirse en desmetilclomipramina, un metabolito que luego es hidroxilado por CYP2D6.

¿Qué papel juega la genética en relación a la metabolización de los fármacos vía citocromos?

Se sabe que entre un 7 y un 10% de individuos de raza blanca presenta una deficiencia genética del citocromo CYP2D6, lo que conlleva una metabolización menos eficiente de aquellos fármacos metabolizados por el 2D6, viéndose incrementados los niveles en  sangre del fármaco cuando entra en la sangre. Por otro lado, algunos individuos asiáticos tienen una variante del 2D6 que les hace metabolizar más lentamente ciertos fármacos, por lo que requieren menos dosis para alcanzar niveles en sangre y efectos terapéuticos. En el mismo sentido, entre un 1 y un 3% de blancos, son metabolizadores lentos del CYP2C9 y, entre un 18 y un 23% de japoneses y de un 2 a un 3% de blancos y afro-americanos lo son para el CYP2C19. Menos de cinco blancos entre mil son metabolizadores lentos de ambos, hallándose en especial riesgo los niveles altos de sustratos metabolizados por ambas vías, como por ejemplo, algunos tricíclicos, el propanolol o el citalopram.

¿Pueden los fármacos afectar en algún sentido a los citocromos?

Cuando los fármacos interaccionan con los citocromos pueden inhibirlos, inducirlos, o no tener efecto alguno sobre los mismos. Cuando el citocromo se ve inhibido, entrará más cantidad de fármaco no metabolizado en la circulación. Contrariamente, cuando se ve inducido o potenciado, se conseguirá una mayor metabolización, derivando en niveles inferiores de fármaco en la circulación. La inhibición es un fenómeno rápido ya que se requieren vías de bloqueo ya existentes. En cambio, la inducción tarda algún tiempo a comenzar (de 3 a 10 días) o parar (de 5 a 12 días), debido a que requiere la síntesis proteica.

Así pues, pueden darse interacciones entre fármacos si los citocromos que los metabolizan coinciden, sobre todo cuando sean fármacos para los cuales existe una única vía de metabolización común. Las interacciones más frecuentes se dan cuando un citocromo potente se une a un fármaco que es un sustrato de tal citocromo y tiene un bajo índice terapéutico. Por ejemplo, potentes inhibidores del CYP2D6 como la fluoxetina o la paroxetina pueden aumentar la concentración en plasma de la desipramina (un sustrato del mismo citocromo) hasta un 400%. La sertralina, un inhibidor menos potente del mismo citocromo, lo hace solo en un 25%. Contrariamente, muchas de las inactivaciones de fármacos se explican por interacciones entre un fármaco que resulte ser un potente inductor de un CYP y un sustrato del mismo. Por ejemplo, la efectividad de un contraceptivo oral, sustrato del CYP3A se puede ver comprometida si se da conjuntamente a la carbamacepina, potente inductor del mismo citocromo.

¿Qué particularidades puede presentar la población pediátrica en cuanto a la metabolización de un psicofármaco?

Las enzimas hepáticas como los citocromos son más eficientes durante la infancia que en el periodo adulto, iniciando su decrecimiento después de la pubertad. Ello supone que la capacidad de metabolización hepática en los niños es superior, lo que en términos de medicación derivará en una necesidad de administrar dosis superiores de fármacos metabolizados por tales enzimas para conseguir niveles plasmáticos comparables a los de los adultos o adolescentes.

¿Cuál es el principal órgano encargado de la excreción?

La excreción de un fármaco se produce sobretodo a nivel renal hallándose implicados tres mecanismos: la filtración glomerular, la secreción tubular mediante mecanismos de  transporte activo y la reabsorción. Según Jatlow (1987), a excepción quizás del litio, no hay psicofármacos que en éste sentido merezcan especiales consideraciones atendiendo a la edad, más allá de la primera infancia, ya que la función renal en los niños se asemeja mucho a la de los adultos.

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