Capítulo 10:

 La genética de los trastornos psiquiatricos

¿Qué sabemos del Trastorno por déficit de atención con Hiperactividad (ADHD)?

Se sugiere una base genética para el ADHD tanto por estudios familiares como de gemelos. Un enfoque ha sido estudiar la neurotransmisión de dopamina ya que se sugiere su participación en la patogénesis del ADHD. Por ejemplo, se sabe que la dopamina juega un papel central en la actividad motriz humana y en los comportamientos buscadores de recompensa. Además, las medicaciones estimulantes utilizadas para tratar el ADHD tienen como uno de sus efectos farmacológicos, la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica.

En 1996, se informó que el gen receptor D4 de la dopamina DRD4, estaba asociado con el rasgo de personalidad de buscar novedad. Estos resultados llevaron a los investigadores a examinar varios alelos de este gen con respecto a ADHD, utilizando estrategias de asociación. La relación entre DRD4 y ADHD es todavía un asunto de mucho debate. Además, las asociaciones iniciales entre DRD4 y la búsqueda de novedades han sido cuestionadas por investigaciones posteriores.

El gen transportador de dopamina (DAT1), ha sido también objeto de varios estudios respecto al ADHD. Dos grupos independientes encuentran una asociación entre un alelo de DAT1 y el fenotipo ADHD. Mientras múltiples investigaciones apuntan a un rol particular de los alelos del DAT1 en el ADHD, todavía sus relaciones tienen que ser clarificadas. En un estudio se encuentran algunos niños que tienen una o dos de las copias para el alto riesgo de polimorfismo, que no expresan la enfermedad. Sin embargo, muchos niños que no tienen alelos de alto riesgo demuestran el fenotipo de hiperactividad. Estos encuentros se pueden explicar en un trastorno complejo genético en el cual la penetrancia parcial, la heterogenicidad genética y las fenocopias deberían estar presentes. Los hallazgos respecto a ambos, DRD4 y DAT1 sugieren que las variantes funcionales de los genes involucrados en la neurotransmisión de dopamina, confieren un riesgo familiar para el ADHD. Los datos sugieren que esta contribución debe ser relativamente pequeña.

¿Qué sabemos del Trastorno de la Tourette?

El Trastorno de la Tourette es un trastorno complejo neuropsiquiátrico que a lo largo de los últimos 15 años, ha sido sujeto de investigación en genética intensiva. Entre muchas razones para este interés, está el hecho que se pensó que el Trastorno de la Tourette era un trastorno raro y genéticamente homogéneo heredado en forma autosómica dominante, y así particularmente adecuado para los enfoques de conexión tradicional. Trabajos más recientes han comenzado a poner en cuestión estas asunciones.

Dos décadas de investigación continúan confirmando un papel importante de los genes en la etiología del Trastorno de la Tourette. El riesgo para hermanos de un individuo afectado es de 10 a 100 veces más grande que para la población en general. Además, la concordancia entre gemelos MZ está entre un 55% y un 100%, dependiendo de los métodos de valoración utilizados. El porcentaje de concordancia entre gemelos DZ es aprox. de un 20%.

Desgraciadamente, los resultados acumulativos de estudios de conexión durante la última década han sido decepcionantes. Asumiendo herencia dominante, del 80 al 90% del genoma ha sido excluido hasta la fecha. O el gen para el Trastorno de la Tourette está “escondiéndose” en el resto del 10% del genoma, o una ó más de las asunciones centrales acerca del trastorno es incorrecta.

Esta segunda alternativa aparece ahora como la más probable. Ha quedado claro que la diátesis genética para el Trastorno de la Tourette puede ser más variable que lo que se pensó originalmente. El síndrome clásico de tics motores y vocales se ve a menudo. La incerteza del diagnóstico y el alto porcentaje de fenotipos puede haber confundido los análisis anteriores.

Estudios más recientes sugieren que el trastorno no está tan claro como se pensó inicialmente. Además, varios análisis de segregación han sugerido que el modelo de transmisión del trastorno más probable puede no ser autosómico dominante, sino más bien un gen de efecto mayor en conjunción con genes múltiples de efectos menores. Esto podría explicar en parte la dificultad que tienen los investigadores en aislar un gen del Trastorno de la Tourette usando análisis de conexión paramétricos.

Recientemente ha concluido un estudio a larga escala, en diferentes lugares, colaborativo y de amplio genoma, para los genes de susceptibilidad del Trastorno de la Tourette. Los resultados de este estudio de pares de hermanos afectados, sugirieron una conexión con un locus del cromosoma 4q y muy cerca del umbral para un locus en 8p.

Estudios citogenéticos han sugerido un posible locus adicional del Trastorno de la Tourette. Se han involucrado los cromosomas 7 y 18. Hasta la fecha, sin embargo, no ha sido citado ningún gen como candidato en el cromosoma 7 ó 18 y un análisis paramétrico de estas regiones no ha revelado ninguna evidencia a favor de la conexión.

¿Qué sabemos de los Trastornos del Desarrollo?

Se ha progresado más en identificar los factores genéticos específicos involucrados en los trastornos del desarrollo que en cualquier otra área de la psiquiatría infantil y adolescente. Se han identificado muchos genes y regiones candidatas para los síndromes de retraso mental durante la última década. Se han identificado expansiones repetidas de tripletes e impronta genómica a través de investigaciones en el Síndrome Frágil X, PWS y Síndrome de Algelman.

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